Tras la muerte de Hernán Ruiz II (1569) le sucede en las obras el italiano Bevenuto Tortello, quien en los escasos tres años que duró su presencia al frente de ellas poco o nada queda reconocible.
Ya en el siglo XVII le corresponde a Asensio de Maeda, por entonces maestro mayor de las obras de este hospital, realizar su fachada principal y levantar en ella su gran portada de acceso, la parte más representativa del conjunto, según las trazas dadas por Miguel de Zumárraga; obra de claro carácter manierista de 1618.
