El edificio fue proyectado por Martín de Gainza, quien dirigió las obras hasta su muerte, en 1556. Dos años más tarde se encargó la continuación de la obra a Hernán Ruiz II, inaugurándose aunque incompleto dos años más tarde.
Su planta es rectangular y se articula en torno a 10 patios, de los que solo se construyeron nueve, si bien solo se conservan en la actualidad ocho. El elemento más característico del edificio es sin duda su iglesia, situada en el patio central de los siniestros, exenta, posee planta de cruz latina y un amplio carácter renacentista. Es más alta que el resto del edificio.
Representa una de las mejores muestras de la arquitectura renacentista en toda Andalucía.
El plan de este edificio, el de más envergadura de la España de su tiempo, se basó en el de las fundaciones hospitalarias de los Reyes Católicos, aunque aproximándose más al modelo que en ellos se había copiado, el del hospital Mayor de Milán, obra de Filarete. Concebido como un gran rectángulo con torres en las esquinas y cuyas fachadas se articulan en dos pisos mediante órdenes clásicos, la inicial simetría de su planta planificada alrededor de cuatro grandes patios fue posteriormente alterada al situarse la iglesia aislada en el centro de uno de ellos.
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